近日，加拿大麥克馬斯特大學的科學家們發現，一種參與調控嘧啶合成過程的催化酶有望成為髓母細胞瘤治療的關鍵性靶點——在小鼠模型中，阻斷該酶的活性可以阻止MYC擴增型髓母細胞瘤的生長。這些研究成果現已整理發表于知名學術期刊Cancer Cell上。
髓母細胞瘤是兒童中最為常見的小兒腦癌，同時它也是一種可以得到妥善治療的腫瘤，如果在擴散前進行醫療干預，其生存率約為80%。但是除了手術之外，大多數病例需要接受化療和放療，這些治療方式可能會損害大腦發育，并為日后的并發癥埋下伏筆。現在，這種頑疾的治療迎來了轉機，科學家們發現使用DHODH（二氫乳清酸脫氫酶）的抑制劑成功遏制了MYC擴增型髓母細胞瘤的生長及擴散，而該亞型是髓母細胞瘤中最具侵襲性的類型。DHODH是新生嘧啶合成途徑的一個關鍵部分，該途徑影響著DNA和RNA的生成，既往已有研究表明DHODH參與了腫瘤生長過程。以DHODH作為靶點的藥物已經面世，比如賽諾菲公司的Arava和Aubagio，兩者均為DHODH的抑制劑并且已被美國FDA批準用于治療類風濕性關節炎和多發性硬化癥，其他的潛在適應癥（包括病毒感染和其他幾種癌癥）仍在研究中，而本研究的發現無疑為DHODH抑制劑在髓母細胞瘤中的應用提供了理論依據。在這篇研究中，科學家們通過篩選MYC擴增型髓母細胞瘤的基因組和代謝過程，最終將目光鎖定在DHODH——他們發現腫瘤細胞中新生嘧啶合成途徑發生了改變，并且敲除DHODH可以阻止髓母細胞瘤的生長。隨后，科學家們開始探究口服型DHODH抑制劑能否阻止髓母細胞瘤小鼠的腫瘤生長。他們使用了一種名為BAY2402234的化合物來治療MYC擴增型髓母細胞瘤小鼠模型，直到今年1月，這種化合物分子還在被拜耳公司用于治療急性髓系白血病和膠質瘤。研究人員發現，該化合物能夠減緩髓母細胞瘤的生長并改善小鼠的生存時間，使它們的壽命從對照組的28天增加到約38天（BAY2402234治療組平均存活時間）。雖然本研究沒有評估該化合物是否對年輕小鼠的大腦發育產生影響，但研究人員發現，這種化合物對體外培養的神經干細胞沒有危害。而相反，放療會影響兒童和成人的神經干細胞，并被認為是造成與輻射相關腦損傷的主要原因；化療也已被證明會殺死健康腦細胞，這可能是患者所描述的“化療腦”現象的成因。正如本文的第一作者William Gwynne博士在新聞稿中所說：“這種潛在的治療方法將使我們能夠殺死雜草，并拯救發育中的大腦之花。DHODH靶點充滿了希望，但我們還需要幾年時間才能達到臨床試驗階段。這種潛在的新療法與目前的療法不同，不會對發育中的大腦產生毒性。”
鑒于這些研究結果以及BAY2402234已在臨床試驗中被證實對人體的安全性，研究人員呼吁進一步優化DHODH抑制劑在髓母細胞瘤中的臨床前研究，無論是單獨使用還是與其他治療方法聯合使用。研究人員在文中寫道，“如果這些抑制劑分子的表現良好，那么它們應該被轉化為臨床研究。”
